Assassin's Creed II on ärg edukale esikmängule, mille menu kestab siiani. Kolmanda isiku seiklusmärul leiab aset 15nda sajandi Itaalias, 295 aastat peale esimese mängu sündmusi. Tänu avatud maailmale ja mittelineaarsele mängule saab mängija liikuda vabalt ning märkamatult nii vees kui maal. Peategelase Ezio Auditore da Firenze kättemaks viib teda Veneetsia, Rooma ja Firenze ajaloolistele tänavatele ning katakombidesse, kus talle on abiks Leonardo da Vinci leiutised, mitmed klassikalised relvad ja uued varjumisvõimalused. Võrreldes esimese osaga on mäng realistlikum: vahelduvad öö ja päev, kasutuses on raha ning haavatasaamise korral peab peategelane pöörduma arsti poole. Assassin's Creed II tõotab rabada mängijaid nii realistlikkuse, mänguilu kui ka ajaloolise õhustikuga.